British Journal of Cancer – Tumor M2-PK como un marcador de heces para el cáncer colorrectal comparativo

Estudio clínico

Tumor M2-PK como un marcador de heces para el cáncer colorrectal: análisis comparativo en una muestra grande de los adultos mayores no seleccionados vs pacientes con cáncer colorrectal

U Haug 1. D Rothenbacher 1. M N Wente 2. C M Seiler 2. C Stegmaier 3 y H Brenner 1

  1. 1 División de Epidemiología e Investigación Clínica del envejecimiento, el Centro Alemán de Investigación del Cáncer; Bergheimer Calle 20, 69115 Heidelberg, Alemania
  2. Departamento de General, visceral y Cirugía de Trauma, Universidad de Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 110, 69120 Heidelberg, Alemania 2
  3. 3 Registro de Cáncer de Sarre, Virchowstreet 7, 66119 Saarbr # x000FC; cken, Alemania

Correspondencia: Dr. U. Haug, E-mail: u.haug@dkfz.de

cáncer colonrectal; diagnóstico; prueba de heces; tumor M2-PK

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de morbilidad relacionada con el cáncer y la mortalidad en todo el mundo (Ferlay et al. 2004). Incluso en países en los que se dispone en marcha hasta la fecha, las opciones terapéuticas más de 40 # X00025; de los pacientes con CCR todavía mueren de la enfermedad dentro de los 5 años después del diagnóstico (Brenner, 2002; Brenner et al. 2005). A medida que la supervivencia es considerablemente mejor para principios, localizada CRC que en etapas posteriores y CRC podrían evitarse por completo mediante la detección y eliminación de las lesiones precancerosas, la detección mejorada será de importancia crucial para seguir avanzando en la reducción de la carga de la enfermedad.

Un enfoque novedoso basado en la detección de proteínas en las heces derivado de colonocitos neoplásicos es la medición cuantitativa de tumor fecal quinasa M2-piruvato (tumor M2-PK). Tumor M2-PK, una isoforma de la glicolítica enzima piruvato quinasa, se encuentra en la proliferación de los tejidos con una alta capacidad para la síntesis de ácido nucleico tales como células tumorales (Mazurek et al. 2002a. 2002b). El objetivo de este estudio fue estimar el potencial de las pruebas para el tumor fecal M2-PK para discriminar pacientes con CCR a partir de una amplia muestra de adultos mayores no seleccionados.

materiales y métodos

población de estudio

Las muestras de heces se obtuvieron de 65 pacientes con CCR antes de la preparación catártica para la cirugía en el Departamento de Cirugía, Hospital de la Universidad de Heidelberg, Alemania. Las muestras de pacientes con CRC se recogieron entre enero de 2003 y febrero de 2005 e inmediatamente se congelaron hasta el análisis de laboratorio, que se realizó en marzo de 2005. Los datos relativos a la edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo actual, estadio tumoral, la localización del tumor y la terapia neoadyuvante se resumieron a partir de las historias clínicas.

Los análisis de laboratorio

Para la medición cuantitativa de tumor M2-PK, las muestras de heces se descongelaron y un palo especial la captura de 4   se cargó mg de heces. Las muestras de heces de ambos los pacientes con CRC y los participantes fueron examinados con ESTHER la ScheBo # X000AE; Tumor prueba M2-PK (ScheBo Biotech, Giessen, Alemania), un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima sándwich (ELISA) basado en dos anticuerpos monoclonales específicos para el tumor M2-PK. La prueba permite la medición cuantitativa de tumor M2-PK en 4   mg de heces con un límite de detección inferior de 2   T   ml # X02212; 1. Todos los análisis se llevaron a cabo en un laboratorio central en condiciones estandarizadas.

Análisis estadístico

Los pacientes con CRC se caracterizaron con respecto a la edad, sexo, índice de masa corporal, el estado actual de fumar, estadio tumoral, la localización del tumor y la terapia neoadyuvante. La submuestra del estudio ESTHER se describe con respecto a la edad, sexo, índice de masa corporal, antecedentes familiares de CCR y el consumo de tabaco; la distribución de los niveles de tumor fecal M2-PK entre los participantes Ester fue evaluada de acuerdo con estos factores.

Para estimar las características de rendimiento con respecto a la detección de CRC, se comparó la distribución de tumor fecal concentraciones M2-PK entre los participantes del estudio Ester y entre los pacientes de CRC. La sensibilidad y especificidad de la prueba se calcularon en un valor de corte de 4   T   ml # X02212; 1. el nivel de corte propuesto por el fabricante, y 95 # X00025; los intervalos de confianza se determinaron con base en la distribución binomial exacto. Además, la sensibilidad y especificidad se derivaron en una amplia gama de valores de corte alternativos y curvas características operativas del receptor (ROC) se construyeron para visualizar el poder discriminatorio de la prueba. Para estimar el área bajo la ROC, la curva se extrapoló linealmente más allá del límite de detección inferior de 2   T   ml # X02212; 1.

Para evaluar el impacto de diferente tratamiento de la muestra entre los participantes del estudio Esther (muestras de heces fueron enviadas antes de la congelación) y pacientes con CRC (muestras de heces se congelaron inmediatamente), los análisis de sensibilidad se llevaron a cabo sobre la base de los resultados de la estabilidad de prueba (Haug et al. 2006). Para ese propósito, las concentraciones de tumor fecal M2-PK medidos en los participantes del estudio ESTHER se corrigieron según la duración de envío por correo de la muestra para estimar las concentraciones iniciales (la ecuación se da en el Apéndice A). La duración de correo de la muestra se calculó a partir de la fecha de la defecación y la fecha de recepción de la muestra de heces. Sobre la base de los valores corregidos, los análisis ROC se repitieron como se describe anteriormente y en comparación con el ROC basado en los valores del crudo.

En la Tabla 1. Los pacientes con CRC, el subgrupo de los participantes ESTHER incluidos en este análisis y toda la población de estudio ESTHER se describen con respecto a la edad, sexo, índice de masa corporal, consumo de alcohol, el tabaquismo, la historia familiar de CRC (este último la información estaba disponible para los participantes del estudio ESTHER solamente) y el tratamiento neoadyuvante (solo los casos de CCR). La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años de CRC y alrededor de un tercio de los pacientes eran mujeres. La mediana de edad en el subgrupo del estudio ESTHER fue de 62 años, una ligera mayoría eran mujeres. El subgrupo del estudio ESTHER no difería de toda la población de estudio Esther con respecto a la distribución de la edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo y antecedentes familiares de CCR.

concentración y intercuartil Median gama de tumor fecal concentraciones quinasa M2-piruvato entre los pacientes de CRC y entre los participantes del estudio Ester.

Figura completa y la leyenda (51K)

De los participantes en el estudio ESTHER, 21 # X00025; mostró un resultado positivo en el valor de corte de 4   T   ml # X02212; 1. es decir, especificidad global fue del 79 # X00025; (Véase la Tabla 3). No hubo una clara asociación entre la edad, sexo, índice de masa corporal o antecedentes familiares de CCR y un resultado positivo de la prueba. Sin embargo, los fumadores actuales mostraron niveles aumentado más frecuentemente de tumor M2-PK en las heces en comparación con los fumadores nunca y anteriores (PAG # X0003D; 0,003).

Los resultados del análisis ROC se muestran en la Figura 2, tanto para cáncer de colon y recto, así como para ambas formas de cáncer combinados. Con un área bajo la curva (AUC) de 0,789, el poder discriminatorio global de la prueba era bueno. El AUC para el cáncer de colon (0.857) fue mayor que el AUC para el cáncer de recto (0.744).

Receptor curva de características de funcionamiento para la prueba de heces M2-PK tumor en la detección de pacientes con CRC.

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Figura completa y la leyenda (13K)

Discusión

En este estudio, las características de rendimiento para el análisis de materia fecal M2-PK tumoral, un nuevo enfoque dirigido a la detección de CRC en el contexto de cribado, se calcularon comparando tumorales concentraciones M2-PK en pacientes con CCR y en una amplia muestra de adultos mayores no seleccionados se supone que haber controles sanos. Con el nivel de corte en 4   T   ml # X02212; 1 (recomendado por el fabricante), la sensibilidad global del CCR fue de 68 # X00025 ;. Aunque no es perfecto, esta tasa de detección compara superior a FOBT y con los resultados observados para varias pruebas basadas en ADN de heces (Haug y Brenner, 2005a).

El cáncer de colon se detectó con una notable sensibilidad de 85 # X00025 ;. que fue mayor que para el cáncer del recto (56 # X00025; ). La corrección de la inusualmente alta proporción de pacientes con cáncer rectal en nuestra muestra (60 # X00025; en nuestra muestra vs 20 # X00025; en serie basado en la población de pacientes con CCR; Krebsregister Sarre, 2006) sensibilidad global del CCR sería 79 # X00025 ;. Esta estimación está en línea con el hallazgo de un estudio prospectivo publicado recientemente informes de una sensibilidad global del 81 # X00025; (Shastri et al. 2006). En cuanto a la sensibilidad por la etapa del tumor, se pudo observar ninguna diferencia relevante entre A, Dukes’ Dukes B y C de Dukes, pero la sensibilidad fue máxima para Dukes’ D. Sin embargo, dado que en nuestro estudio el número de casos por cada etapa era bastante se necesitan, estudios más grandes limitados para estimar la sensibilidad de la etapa del tumor con mayor precisión.

Especificidad en cuanto a la detección de CRC (es decir, el denominador comprende los sujetos que no tienen CRC) en este estudio se estimó en alrededor del 79 # X00025; (73 # X00025; después de la corrección de la degradación potencial) en el nivel de corte propuesto de 4   T   ml # X02212; 1. Esta estimación se basa en tumorales concentraciones M2-PK determinados en sujetos con riesgo promedio que no se sometieron colonoscopia, es decir, el estado actual de colon y de recto en esta muestra de población que sirve como grupo de control era desconocido. Por consiguiente, la tasa de falsos positivos putativo puede comprender un pequeño número de pacientes con CRC aún no diagnosticados. La prevalencia de la CRC no diagnosticados en este grupo de edad ha informado a estar por debajo de 1 # X00025; (Imperiale et al. 2000; Segnan et al. 2002). Los cálculos del modelo mostraron que la especificidad aumenta 73,0-73,3 # X00025; y 73.5 # X00025; suponiendo una prevalencia de no diagnosticada CRC de 0, 0,5 # X00025; y 1.0 # X00025 ;. respectivamente (véase el Apéndice B). Por lo tanto, el error resultante (es decir, una subestimación de especificidad) debe ser muy pequeña.

Otro aspecto que merece más consideración es la presencia potencial de adenomas entre los controles con # X02018; false # x02019; -positivo resultado de la prueba. Cribado y estudios de autopsia encontró que la prevalencia de adenomas en este grupo de edad es de aproximadamente 30 # X00025; (Vatn y Stalsberg, 1982; Winawer et al. 1988; Rex et al. 1993) y otros estudios han informado de una sensibilidad de la prueba tumor M2-PK para detectar adenomas de aproximadamente 30 # X00025; (Koss et al. 2005; Shastri et al. 2006). Los cálculos del modelo mostraron que la especificidad aumenta 73,0 a 74,7 y 79,0 # X00025; suponiendo una sensibilidad para adenomas de 30 y 40 # X00025 ;. respectivamente (y suponiendo una prevalencia de adenomas y CRC de 30 y 0.5 # X00025 ;. respectivamente; véase el Apéndice B). Estas cifras sugieren que la especificidad es probable que sea ligeramente mayor entre los sujetos que están probados por vía endoscópica sin lesiones colorrectales.

Aparte de las características de rendimiento, este estudio fue el primero en determinar las concentraciones fecales tumor M2-PK en una amplia muestra de adultos mayores no seleccionados que permiten la investigación de posibles determinantes de este marcador de deposiciones. La falta de asociación entre los factores de riesgo importantes para CRC y el aumento de los niveles de tumor M2-PK sugiere que tumor M2-PK no es un marcador de riesgo de CCR, pero la liberación de tumor M2-PK en el intestino solamente se incrementa cuando las lesiones neoplásicas son ya presente. La asociación observada entre la condición de fumador actual y niveles más altos de tumor M2-PK requiere examen más detenido. Teniendo en cuenta que la proporción de fumadores fue comparable entre los pacientes de cáncer de colon, pacientes con cáncer rectal y participantes Esther en nuestro estudio, el consumo de tabaco no debe haber confundido las estimaciones de sensibilidad y especificidad.

En cuanto a aspectos más prácticos, el procedimiento analítico de la determinación de tumor fecal M2-PK es bastante simple y barato en comparación con otros enfoques novedosos, por ejemplo, pruebas de heces basada en el ADN. Los análisis se realizaron en solamente 4   mg de heces, y para el muestreo de un palo especial se utiliza para capturar las heces. Por un lado, esta modalidad de muestreo parece ser menos desagradable que la recogida de una cantidad mayor de las heces usando una espátula o una cuchara, un aspecto que puede mejorar el cumplimiento de cribado. Por otra parte, dado que el marcador se determina cuantitativamente, el enfoque podría ser propenso a la variabilidad debido a muestreo incorrecta. Teniendo en cuenta el problema en un contexto más amplio, los análisis exacto puede ser un desafío particular de marcadores a base de proteínas, donde las mediciones cuantitativas son más comunes. En contraste, las pruebas basadas en ADN predominantemente proporcionan cualitativa (sí # X0002F; sin respuestas.

En la interpretación de los resultados, las siguientes limitaciones deben ser tenidas en cuenta. Las muestras de casos y controles no pudieron analizarse de una manera ciega. Sin embargo, esto puede no tener un impacto relevante dado el rendimiento altamente estandarizado y automatizado de esta prueba. Otra limitación se refiere a la colección de muestras de heces, que era diferente para los casos y los controles. Para tener en cuenta el sesgo potencial de esta fuente, se realizó un análisis de sensibilidad basado en los resultados de las pruebas de estabilidad (Haug et al. 2006). Estos análisis mostraron que las características de rendimiento de la prueba sólo cambiaron ligeramente cuando la degradación potencial durante el envío de muestras de control fue tomada en cuenta. La consistencia de nuestros resultados con las características de rendimiento reportó previamente basa en muestras de menor tamaño (Hardt et al. 2004; Shastri et al. 2006) sostiene, además, que las limitaciones de nuestro estudio no podrían haber distorsionado los resultados.

Dado que los estudios anteriores sobre el tumor M2-PK no mencionaron las condiciones de manejo en todas las muestras (Hardt et al. 2004; Shastri et al. 2006), la necesidad de elevar los problemas de estabilidad dentro de nuestro estudio es no sólo una limitación, sino también una fuerza y ​​permite además conclusión: La aplicación de la prueba en un entorno en el que una cadena de frío podría ser factible se espera que resulte en niveles de especificidad cerca de los niveles corregidos derivados en este estudio y en los niveles de sensibilidad cerca de los observados en este estudio. A la inversa, se esperaría que la aplicación de la prueba en un entorno en el que todas las muestras de heces se envían por correo sin refrigeración para dar lugar a niveles de especificidad cerca de los niveles no corregidas observados en este estudio y en los niveles de sensibilidad que sería algo inferior a la observada en este estudio . La posibilidad de estabilización basado en el tampón de fecal tumor-M2-PK debe explorarse.

En conclusión, con respecto a la relativamente alta sensibilidad de la prueba de heces tumor M2-PK, su uso potencial para la detección temprana de CRC y adenomas merece más investigación. En la especificidad actual, la prueba daría lugar a una gran proporción de las colonoscopias de seguimiento. Posibilidades para mejorar la especificidad de la prueba (por ejemplo, mediante la combinación con otros marcadores) necesitan ser explorados para hacer el cribado potencial basado en esta prueba más centrado y económica.

Avances en cáncer de páncreas, del laboratorio a la clínica

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referencias

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  • Figuras y Tablas
Estudio comparativo de la CEA y CA 19-9 en esofágico, gástrico y ...

Reconocimiento de www.cancerbiomed.org.

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Apéndices

Apéndice A

La siguiente ecuación se utilizó para estimar tumor inicial concentraciones M2-PK entre los participantes en el estudio ESTER: Con0 # X0003D; Estafayo # X0002F; relconyo. dónde

Estafa0 denota la concentración inicial, Conyo denota la concentración medida después de yo día de (no refrigerado) de correo de la muestra y relconyo denota la concentración relativa después de yo días de almacenamiento a temperatura ambiente como se determinó en un estudio de ensayo de estabilidad anterior (Haug et al. 2006).

apéndice B

Para refinar la especificidad estimada de la prueba M2-PK tumor, los siguientes componentes se calcularon primero:

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No. de los controles dieron positivo: nortePOS # X0003D; norte # X0002A; PAGPOS

No. de los controles con no diagnosticada CRC: norteCRC # X0003D; norte # X0002A; PAGCRC

No. de los controles con adenomas: norteanuncio # X0003D; norte # X0002A; PAGanuncio

No. de los controles con no diagnosticada CRC dar positivo: norteCRCPOS # X0003D; norteCRC # X0002A; SECRC

No. de los controles con pruebas positivas adenomas: norteanuncioPOS # X0003D; norteanuncio # X0002A; SEanuncio

dónde, norte denota el número total de controles, PAGPOS la proporción de los controles de prueba (tasa de positividad) positivo, PAGCRC y Panuncio denotar la prevalencia de no diagnosticada CRC y adenomas entre los controles, respectivamente, y SECRC y SEanuncio denotar la sensibilidad de la prueba para detectar CRC y adenomas, respectivamente.

Inserción de estos componentes, la especificidad en términos de la detección de CRC (SPCRC. es decir, medios sanos no tener CRC) y la especificidad en términos de la detección de adenomas (SPanuncio. es decir, medios que tienen sanos ni CRC ni adenomas) se calcularon como sigue:

MN Wente y CM Seiler son miembros del centro de estudio clínico en el departamento de General, visceral y Cirugía de Trauma, Universidad de Heidelberg, que recibió una subvención institucional de 3000 euros de ScheBo Biotech para llevar a cabo este estudio.

Estudio comparativo de la CEA y CA 19-9 en esofágico, gástrico y ...

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